Pharmakologische Behandlung der Insomnie

Schlafmittel gehören zu den ältesten Medikamenten, die in Medizin und Pharmazie bekannt sind. Schon in der Heilkunde des Altertums haben sie eine große Rolle gespielt. Das Bedürfnis des Menschen, Schlaf in bestimmten Situationen durch Medikamente zu induzieren, kann somit keinesfalls als typisches Phänomen unserer "modernen" Zeiten angesehen werden; ein wesentlicher Unterschied ist allerdings, daß der Gebrauch von Hypnotika (wie auch der anderer psychoaktiver Drogen) streng in rituelle Kontexte eingebunden war. Die Liste der Stoffe, die hierzu verwendet wurden, ist lang (10); die meisten davon haben in der modernen Medizin keine Bedeutung mehr. Das älteste der heute noch gebräuchlichen Schlafmittel, das seit Jahrtausenden in unserem Kulturkreis kontinuierlich in Gebrauch ist, dürfte der Äthylalkohol sein. Er ist keineswegs ein optimales Hypnotikum, jedoch das im Rahmen der Selbstmedikation zweifellos meistverwendete Schlafmittel.Unter "Schlafmitteln" oder "Hypnotika" verstehen wir heute Substanzen, die das Einschlafen fördern, die Schlafkontinuität erhöhen und/oder die subjektiv erlebte Schafqualität verbessern. Die Zielparameter entsprechen damit exakt den drei Charakteristika gestörten Schlafes, die Bestandteile alle gängiger Definitionen zur Insomnie sind (z.B.Insomniedefinition nach ICD-10: "Klagen über Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen oder eine schlechte Schlafqualität"; (5)). Die Behandlung mit Hypnotika ist stets eine symptomatische Behandlung. Bei den "sekundären" Insomnien, denen körperliche oder psychiatrische Erkrankungen zugrundeliegen, darf sich die Therapie der Insomnie nicht auf die Gabe von Hypnotika beschränken; falls möglich, sollte hier eine kausale Behandlung der Grunderkrankung erfolgen. Die "Pharmakotherapie der Insomnie" im weiteren Sinne geht damit über die Behandlung mit Schlafmitteln hinaus; sie umfaßt auch etwa die medikamentöse Behandlung des Asthma bronchiale bei Schlafstörungen durch nächtliche Asthamaanfälle, oder die Behandlung einer mit Schlafstörungen einhergehenden Depression mit Antidepressiva. Wegen der Vielfalt der möglichen Grunderkrankungen, die eine sekundären Insomnie bedingen, soll hier nur am Rande auf diesen Aspekt der medikamentösen Insomniebehandlung eingegangen werden. Schwerpunkt der folgenden Darstellung ist die symptomatische Behandlung der Insomnie durch Hypnotika.

Wie bei jeder symptomatischen Behandlung in der Medizin gilt auch hier die Grundregel, daß die Diagnostik und die Suche nach etwaigen kausal behandelbaren Grunderkrankungen nicht vernachlässigt werden darf. Ganz analog etwa zur symptomatischen Schmerzbehandlung kann eine Therapie mit Hypnotika eine Grunderkrankung verschleiern, notwendige Diagnostik hinauszögern und damit langfristig mehr schaden als nützen. Es ist ein Kunstfehler, wenn einem Patienten, der an einer ausgeprägten Insomnie im Rahmen einer depressiven Episode leidet, mangels eingehender Diagnostik lediglich ein Hypnotikum verschrieben wird, ohne daß die zugrundeliegende affektive Störung adäquat medikamentös und/oder psychotherapeutisch behandelt wird. Fatale Folgen kann es ebenfalls haben, wenn eine ausgeprägte Störung der Atemregulation (Schlafapnoe-Syndrom) bei einem Insomniker übersehen wird und die Verordnung eines Benzodiazepin-Hypnotikums zu einer weiteren Verschlechterung der nächtlichen Atemsituation führt.

Eine ausreichende diagnostische Klärung der Insomnie ist eine Grundvoraussetzung für jede Insomniebehandlung, aber noch keine hinreichende Bedingung für die Stellung einer Indikation zur Behandlung mit einem Schlafmittel. Eine symptomatische Therapie mit Hypnotika kann auch bei sekundärer Insomnie indiziert sein; andererseits ist in vielen Fällen von Insomnie ohne erkennbare somatische oder psychiatrische Grunderkrankung eine Hypnotikabehandlung kontraindiziert. Bevor auf die wichtige Frage der Indikation zur Schlafmittelbehandlung eingegangen wird, soll zunächst ein Überblick gegeben werden über die zur Verfügung stehenden Substanzen mit ihren erwünschten und unerwünschten Wirkungen.

Hypnotika: Stoffgruppen und Substanzen

Hypnotika oder Schlafmittel sind eine pharmakologisch sehr heterogene Gruppe von Medikamenten, die sich nicht scharf von anderen Arzneimittelgruppen abgrenzen läßt. Jedes Medikament, das den Schlaf induziert, das Durchschlafen fördert und/oder die subjektiv erlebte Schlafqualität verbessert, kann als Hypnotikum bezeichnet werden. Weite Überlappungen gibt es mit verschiedenen anderen Gruppen von Psychopharmaka; speziell die Abgrenzung von den Anxiolytika, Sedativa und Tranquilizern ist kaum möglich. Oft ist die Zuordnung einer Substanz dosisabhängig; die hypnotisch wirksame Dosis ist in der Regel höher als die zur Sedation erforderliche. Nicht selten spielen auch nichtpharmakologische Aspekte bei der Zuordnung einer Substanz eine Rolle, beispielsweise Marketing-Gesichtspunkte der Herstellerfirmen. (Eine eingehendere Darstellung der Stoffgruppen und der einzelnen Substanzen findet sich u.a. in (1), (7), (10) und (11).)

Einen Überblick über die wichtigsten als Hypnotika verwendeten Stoffgruppen gibt Tab.1.

Benzodiazepinrezeptor-Agonisten
  • Benzodiazepine
  • Cyclopyrrolone
  • Imidazopyridine
Sedierende Antidepressiva
Sedierende Neuroleptika
Antihistaminika
Sonstige Hypnotika
  • Alkohol und Alkoholderivate
  • Thiazolderivate
  • Phytopharmaka
  • Körpereigene Substanzen
  • Obsolete Hypnotika

Tab.1 Hypnotika: Stoffgruppen

Benzodiazepinrezeptor-Agonisten

Die Benzodiazepinrezeptor-Agonisten sind heute die am häufigsten verwendeten Hypnotika; zu ihnen gehören die Benzodiazepine sowie die neu entwickelten Substanzen Zopiclone (Cyclopyrrolonderivat) und Zolpidem (Imidazopyridinderivat). Ihre Gemeinsamkeit besteht im Angriffspunkt an der Benzodiazepinrezeptor-Untereinheit am GABAA-Rezeptor-Komplex; eine Überblick über die wichtigsten Substanzen und korrespondierenden Handelsnamen (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) gibt Tab.2.

Substanzname Handelsname (Beispiel)
Benzodiazepine
Triazolam Halcion
Brotizolam Lendormin
Temazepam Remestan, Planum, Neodorm SP, Norkotral Tema
Loprazolam Sonin
Lormetazepam Noctamid, Loretam, Ergocalm, Repocal Lormeta
Nitrazepam Mogadan, Imeson, Radedorm, Novanox, Eatan-N, Dormalon
Flunitrazepam Rohypnol
Flurazepam Dalmadorm, Staurodorm Neu
Cyclopyrrolone
Zopiclone Ximovan
Imidazopyridine
Zolpidem Stilnox, Bikalm

Tab.2: Benzodiazepinrezeptor-Agonisten

Benzodiazepine

Alle Benzodiazepinderivate wirken dosisabhängig anxiolytisch, sedativ-hypnotisch, muskelrelaxierend und antikonvulsiv; es ist aus diesem Grund nicht möglich, innerhalb dieser Stoffgruppe Hypnotika und Anxiolytika scharf abzugrenzen. Unterschiede bestehen im wesentlichen in der Pharmakokinetik; als Hypnotika geeignet sind vor allem jene Substanzen, die kurze und mittellange Halbwertszeiten und keine langwirksamen aktiven Metaboliten haben. Im oberen Teil von Tabelle 2 sind die Benzodiazepine ungefähr in der Reihenfolge zunehmender Wirkungsdauer aufgelistet. Die Spannweite reicht von Triazolam (Halbwertszeit 1,5 - 5h, kein pharmakologisch aktiver Metabolit) bis Flurazepam (Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Desalkylflurazepam 40 - 250h) (Angaben nach (1)). Zu beachten ist, daß die in der Literatur angegebenen Halbwertszeiten sowohl für die Substanzen als auch für deren aktive Metaboliten zum Teil große Spannweiten aufweisen; ferner variieren die Halbwertszeiten interindividuell und sind von vielen individuellen Faktoren, beispielsweise dem Lebensalter oder Begleitmedikation abhängig.

Alle Benzodiazepin-Hypnotika haben eine gute schlafinduzierende Wirkung, die auch schlafpolygraphisch objektivierbar ist. Bei ihnen ist das für Benzodiazepine allgemein charakteristische Nebenwirkungs- und Risikospektrum beobachtbar. Sie haben eine muskelrelaxierende und atemsuppressive Wirkung. Bei Kindern und älteren Menschen kann es zu paradoxen Reaktionen kommen (Antriebssteigerungen, Erregungszustände). Ferner besitzen diese Substanzen ein gewisses Abhängigkeitspotential, dessen Ausmaß und klinische Relevanz weiterhin kontrovers diskutiert wird. Häufig kommt es nach abruptem Absetzen zu einer kurzfristigen Absetz- (Rebound-) Insomnie, die noch nicht unbedingt Indikator einer bereits bestehenden Abhängigkeit ist, jedoch für den Patienten Anlaß werden kann, das Medikament entgegen ursprünglicher Absicht weiter einzunehmen, was die Entwicklung einer Abhängigkeit bahnen kann. Abhängigkeit im eigentlichen Sinne manifestiert sich in der Tendenz zur Dosissteigerung und im Auftreten ausgeprägter Entzugssymptome bei Absetzen. Es gibt jedoch auch die "Niedrigdosis-Abhängigkeit", bei der sich die Gewöhnung erst durch das Auftreten von Entzugssymptomen beim Absetzen manifestiert; Wirkungsverlust und Tendenz zur Dosissteigerung treten während kontinuierlicher (in diesen Fällen oft jahrelanger) Einnahme nicht auf.

Neben diesen allgemeinen Nebenwirkungen der Benzodiazepine gibt es weitere Effekte, die von der Wirkungsdauer der Substanz abhängig sind:

  • Substanzen mit kurzer Wirkungsdauer können zu einer Rebound-Insomnie in den frühen Morgenstunden führen; tagsüber können Entzugssymptome in Form von Angst und innerer Unruhe auftreten. Diese Substanzen können auch eine anterograde Amnesie hervorrufen, d.h. eine Amnesie bezüglich des Zeitraums zwischen Medikamenteneinnahme und Einschlafen.
  • Langwirksame Substanzen können zu Überhangeffekten am nächsten Tag führen: Tagesmüdigkeit sowie Verschlechterung intellektueller und motorischer Leistungen, beispielsweise der Verkehrstüchtigkeit. Bei länderdauernder Einnahme besteht ein gewisses Risiko der Kumulation der Grundsubstanz oder eines seiner Metaboliten.

Cyclopyrrolone und Imidazopyridine

Die neuentwickelten Substanzen Zopiclone und Zolpidem sind als Cyclopyrrolone bzw. Imidazopyridine chemisch nicht mit den Benzodiazepinen verwandt, gehören jedoch zu den Benzodiazepinrezeptor-Agonisten; ihre Wirkung wird über eigene Bindungsstellen am Benzodiazepinrezeptorkomplex vermittelt. Ihre Wirkdauer ist kurz (Zolpidem) bzw. kurz bis mittellang (Zopiclone). Beide haben eine den Benzodiazepinen vergleichbare, gute hypnotische Potenz. Auch das Nebenwirkungsspektrum gleicht prinzipiell dem der Benzodiazepine; doch weisen die bisher vorliegenden Studien darauf hin, daß das Risiko der Entwicklung von Toleranz, Abhängigkeit und von Rebound-Insomnien nach Absetzen bei beiden Substanzen geringer ist. Auch andere unerwünschte Wirkungen, wie etwa die Muskelrelaxation und die atemdepressorische Wirkung, scheinen nach bisher vorliegenden Befunden geringer ausgeprägt zu sein. Eine definitive Beurteilung ist jedoch noch nicht möglich, da der Erfahrungszeitraum im Vergleich zu dem der Benzodiazepine noch zu kurz ist. Prinzipiell gelten somit für beide Substanzen die gleichen Grundsätze wie für die Verordnung von Benzodiazepinen. Dazu gehört vor allem die Vorsichtsmaßnahme, diese Substanzen nicht an Patienten mit Suchtanamnese zu verschreiben.

Sedierende Antidepressiva

Einige Antidepressiva, vor allem ein Teil der älteren, trizyklischen Substanzen, besitzen eine ausgeprägte sedierende Wirkungskomponente, die sich im Gegensatz zu dem eigentlich antidepressiv-stimmungsaufhellenden Effekt schon zu Behandlungsbeginn bemerkbar macht. Bei depressiven Patienten vebessern sie Schlafkontinuität und Schlafqualität. Aber auch bei Patienten mit Insomnie ohne zugrundeliegende Depression konnte in einigen (bislang nicht zahlreichen) Studien eine hypnotische Wirkung gezeigt werden, so beispielsweise für Doxepin (12) und Trimipramin (8); letztere Substanz zeichnet sich dadurch aus, daß sie im Gegensatz zu den übrigen trizyklischen Antidepressiva den REM-Schlaf nicht unterdrückt und damit das physiologische Schlafprofil weitgehend unbeeinträchtigt läßt (14). Die für die Insomniebehandlung wichtigsten Substanzen sind in Tab.3 aufgelistet.

Substanzname Handelsname (Beispiel)
Trimipramin Stangyl
Doxepin Aponal, Sinquan
Amitriptylin Saroten, Equilibrin, Laroxyl
Mianserin Tolvin
Trazodon Thombran

Tab.3 Sedierende Antidepressiva

 

Zu den häufigsten Nebenwirkungen der aufgeführten Antidepressiva gehören anticholinerge Effekte: Mundtrockenheit, Schwitzen, Miktionsbeschwerden, Obstipation, Akkomodationsstörungen und Tremor; diese Beschwerden treten in der Regel nur vorübergehend auf. Gravierendere Nebenwirkungen sind Herzrhythmusstörungen, Erhöhung des Augeninnendrucks, epileptische Anfälle sowie delirante Syndrome, vor allem in höheren Dosierungen. Es kann auch zu Beeinträchtigungen der Leberfunktion und des blutbildenden Systems kommen. Aus diesem Grunde gibt es für diese Medikamentengruppe eine Reihe von Kontraindikationen, deutlich mehr als für die Benzodiazepinrezeptor-Agonisten. Es ist ferner zu beachten, daß es keine kontrollierten Studien zu Wirkungen und Risiken einer Langzeiteinnahme von Antidepressiva in dieser Indikation gibt. Ein Abhängigkeitspotential ist nicht generell gegeben; doch gibt es einzelne Berichte von Mißbrauch und Absetzeffekten ((9), (6)).

Sedierende Neuroleptika

In der heterogenen Gruppe der Neuroleptika gibt es in der Regel klinisch eine Gegenläufigkeit zwischen dem antipsychotischen Effekt und der sedierenden Wirkkomponente einer Substanz. Für die Behandlung von Insomnien sind somit vor allem die sogenannten "niederpotenten", wenig antipsychotisch wirksamen Substanzen von Interesse, deren wichtigste in Tab.4 aufgelistet sind.

Substanzname Handelsname (Beispiel)
Melperon Eunerpan
Pipamperon Dipiperon
Promethazin Atosil
Thioridazin Melleril
Chlorprothixen Truxal, Taractan
Laevomepromazin Neurocil
Promazin Protactyl
Prothipendyl Dominal

Tab.4 Sedierende Neuroleptika

Die kurz- und langfristige Wirksamkeit dieser Medikamente bei Insomnie ist bislang noch wesentlich unzureichender überprüft als dies bei den zuvor dargestellten Antidepressiva der Fall ist. Anwendungsempfehlungen beruhen im wesentlichen auf klinischen Einzelerfahrungen. Den Antidepressiva gegenüber haben diese Substanzen den Vorteil fehlender kardiovaskulärer und anderer vor allem bei älteren Patienten ins Gewicht fallender Nebenwirkungen. Dafür weisen sie eine hohe Zahl andersartiger Nebenwirkungen auf. Neben den auch bei den Antidepressiva bekannten anticholinergen Nebenwirkungen, finden sich extrapyramidale Bewegungsstörungen, hämatologische Effekte, Blutdrucksenkung und das Risiko von Spätdyskinesien. Bei längerfristiger Einnahme sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen einschließlich Blutbildkontrollen hier noch wichtiger als bei anderen Substanzen. Das Mißbrauchspotential dürfte - falls überhaupt vorhanden - minimal sein (9).

Antihistaminika

Die Antihistaminika unterstehen in Deutschland nicht der Rezeptpflicht; aufgrund ihrer freien Verkäuflichkeit haben sie eine relativ weite Verbreitung im Rahmen der Selbstmedikation. Ihre hypnotische Wirkung ist schwächer als die der vorgehend beschriebenen Substanzklassen, die Wirkdauer entspricht etwa derjenigen der mittellang wirksamen Benzodiazepinrezeptor-Agonisten. Unter den Nebenwirkungen fallen vor allem die durch die anticholinerge Wirkkomponente bedingten ins Gewicht, was besonders bei älteren Patienten zu beachten ist. Vielfach wird von den Patienten die Rezeptfreiheit dieser Substanzen als Beleg für ihre "Harmlosigkeit" bzw. Risikofreiheit angesehen. Dies ist zweifellos ein Trugschluß, da auch bei diesen Mitteln die schweren anticholinerg bedingten Nebenwirkungen auftreten können, wie sie bei Antidepressiva und manchen Neuroleptika bekannt sind (bis hin zur Entwicklung ausgeprägter deliranter Zustände).

Substanzname Handelsname (Beispiel)
Diphenhydramin Dolestan, Halbmond, Sekundal-D
Doxylamin Gittalun, Hoggar N

Tab.5 Antihistaminika

Sonstige Hypnotika

Tabelle 6 listet ohne Anspruch auf Vollständigkeit einige Gruppen von Hypnotika auf, für die es im Rahmen der Insomniebehandlung entweder "Nischenindikationen" gibt (Alkohol und Alkoholderivate, Thiazolderivate, Phytopharmaka), die sich als neuere Entwicklungen noch in der Erprobung befinden (körpereigene Substanzen) oder die in dieser Indikation obsolet sind (Barbiturate, Bromide, Chinazolinone).

Substanzname Handelsname (Beispiel)
Alkohol und Alkoholderivate
Äthanol ./.
Chloralhydrat Chloraldurat
Thiazolderivate
Clomethiazol Distraneurin
Phytopharmaka
Baldrian, Hopfen, Melisse, Kavain, Passionsblume Diverse Präparate (Einzelzubereitungen und Kombinationen verschiedener Pflanzen untereinander sowie mit anderen Hypnotika)
Körpereigene Substanzen
L-Tryptophan Kalma
Melatonin ./.
Delta Sleep Inducing Peptide (DSIP) ./.
Obsolete Hypnotika
Barbiturate (z.B.Phenobarbital) Luminal
Bromide (Bromisoval, Carbromal) nicht mehr im Handel
Chinazolinone (Methaqualon) nicht mehr im Handel

Tab.5 Sonstige Hypnotika

Alkohol und Alkoholderivate

Äthanol ist das meistverbreitete freiverkäufliche Hypnotikum; es wird in großem Maße im Rahmen der Selbstmedikation eingesetzt (z.B.von 19% der Patienten einer deutschen Schlafambulanz (13) und 5,7 der Patienten mit Schlafstörungen in der Schweiz (2). Äthanol verkürzt die Einschlaflatenz, bewirkt jedoch im weiteren Verlauf der Nacht eine reduzierte Schlaftiefe und Schlafkontinuität; diese Effekte lassen sich schlafpolygraphisch schon nach niedrigen Dosen fast stets nachweisen; insbesondere von älteren Personen werden sie auch subjektiv bemerkt. Wegen dieser Eigenschaft sowie des bekannten Abhängigkeitsrisikos ist Äthanol nicht als optimales Hypnotikum anzusehen.

Chloralhydrat

Chloralhydrat hat eine relativ schwache hypnotische Wirkung; Nachteile sind die geringe therapeutische Breite und das Abhängigkeitspotential. Eine beschränkte Indikation besteht bei manchen älteren Patienten, die dieses Mittel besser vertragen als andere Hypnotika.

Thiazolderivate

Die Domäne des Einsatzes von Clomethiazol sind delirante Zustände; seine hypnotische Wirkung setzt rasch ein, es wird schnell eliminiert. Der Einsatz dieser Substanz, die ein hohes Abhängigkeitspotential hat, bei anderen Formen der Insomnie ist in aller Regel nicht zu rechtfertigen.

Phytopharmaka

Es ist eine breite Palette von pflanzlichen Schlafmitteln (Phytopharmaka) im Handel; in der Regel handelt es sich dabei um Baldrian, Melisse, Hopfen, Passionsblume, Kava-Kava und diverse Kombinationen dieser Substanzen untereinander, mit anderen Pflanzen sowie mit anderen Hypnotika (z.B.Antihistaminika). Der hypnotische Effekt dieser Substanzen ist bislang nur unzureichend untersucht, doch deuten die vorliegenden Einzelbefunde darauf hin, daß die Wirkung klar über einen Placeboeffekt hinausgeht. Der Effekt ist allerdings in seiner Stärke nicht mit dem anderer Substanzen zu vergleichen, dafür sind diese Präparate fast frei von Toxizität oder unerwünschten Wirkungen (gastrointestinale Effekte und Hautreaktionen in Ausnahmefällen).

Körpereigene Substanzen

L-Tryptophan ist ein Präkursor des Serotonins; nach einer mehrjährigen Unterbrechung aufgrund von nicht mit der Substanz selber in Zusammenhang stehender Nebenwirkungen ist das Präparat seit Herbst 1996 wieder im Handel. Einige in den achtziger Jahren durchgeführte Studien konnten eine leichte Verkürzung der Einschlaflatenz und zum Teil eine gute Wirksamkeit bei chronischen Insomnien neachweisen; allerdings ist die hypnotische Potenz vergleichsweise gering. Es bleibt abzuwarten und wird vom Ergebnis weitere Studien abhängen, welcher Indikationsbereich für L-Tryptophan letztlich resultieren wird.

Melatonin

Melatonin hat eine gewisse schlafinduzierende Wirkung, die allerdings interindividuell stark variiert und auch offenbar von der circadianen Phasenlage abhängt. Erfolgversprechende Einsatzbereiche liegen möglicherweise bei denjenigen Formen der Insomnie, denen eine chronobiologische Störung zugrundeliegt (z.B. verzögertes Schlafphasen-Syndrom); das gilt auch für Melatonin-Agonisten, wie sie sich derzeit in der Entwicklung befinden. Allerdings sind die Effekte und Risiken der Langzeitbehandlung mit Melatonin so gut wie nicht erforscht; keinesfalls kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt diese Substanz allgemein als Hypnotikum empfohlen werden.

Delta Sleep Inducing Peptide (DSIP)

Delta Sleep Inducing Peptide (DSIP) ist eine körpereigene Substanz, deren Wirksamkeit bei Insomnie umstritten ist; die Datenlage ist außerordentlich kontrovers. Wegen der widersprüchlichen Befunde und der geringen Kenntnis über etwaige unerwünschte Wirkungen ist eine therapeutische Anwendung beim Menschen derzeit nicht zu empfehlen.

Obsolete Hypnotika

Am Schluß der Tabelle sind einige Substanzen aufgefürt, die in der Vergangenheit zum Teil eine bedeutsame Rolle in der Behandlung der Insomnie gespielt haben, aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses jedoch inzwischen als obsolet zu betrachten sind. Auf dem Markt sind lediglich noch die Barbiturate, deren Indikationsbereich sich jetzt auf bestimmte Formen cerebraler Anfallsleiden beschränkt; die Indikation als Hypnotika wurde zurückgenommen. Die anderen erwähnten Substanzen sind in Deutschland nicht mehr im Handel.

Indikationen zur Behandlung mit Schlafmitteln

Für die Stellung der Indikation zu einer Behandlung mit Hypnotika gibt es keine allgemein verbindlichen Richtlinien; allerdings zeigt sich durchaus eine gewisse Übereinstimmung in den Empfehlungen und Konsensuspapieren, die in den letzten Jahren erschienen sind. In Anlehnung an Hajak & Rüther (7) lassen sich folgende Hauptindikationen für die Behandlung mit Schlafmitteln aufstellen:

  • Bei akuten (reaktiven/situativen), voraussichtlich transienten (3 bis 4 Wochen dauernden) Schlafstörungen kann durch Hypnotikagabe eine unmittelbare Entlastung des Patienten erzielt werden. Eine solche Behandlung kann auch präventiv wirken: die Entwicklung chronischer Insomnien läßt sich nicht selten rekapitulieren als Folge einer unzureichend behandelten oder inadäquat bewältigten akuten Insomnie.
  • Bei sekundären Insomnien auf dem Boden einer körperlichen oder psychiatrischen Erkrankung kann eine zusätzliche symptomatische Hypnotikabehandlung die kausale Therapie unterstützen. Diese adjuvante Behandlung reduziert den Leidensdruck und verbessert die Compliance. Voraussetzung ist, daß die exakte Diagnosestellung durch die Schlafmittelbehandlung nicht verschleiert wird.
  • Bei chronischen Insomnien ohne Vorbehandlung kann der vorübergehende Einsatz eines Hypnotikums akut entlasten, indem der hier oft bestehende Circulus vitiosus zwischen Erwartungsangst und Insomnie durchbrochen wird. Das fördert die Compliance des Patienten und damit auch die Bereitschaft, sich längerfristig nichtmedikamentösen Behandlungsverfahren (z.B.einer Verhaltenstherapie) zu unterziehen.
  • Bei chronischen, bereits vorbehandelten Insomnien erscheint eine Behandlung mit Hypnotika im Rahmen eines "multimodalen" Therapieansatzes gerechtfertigt. Bei dieser Indikation wird das Hypnotikum in der Regel nicht kontinuierlich über einen längeren Zeitraum, sondern nach bestimmten, zu Therapiebeginn definierten Regeln intermittierend eingenommen (ausführlichere Darstellung der hier möglichen Konzepte siehe (7).

Eine Langzeit-Dauerbehandlung mit Hypnotika ist in der Regel nicht indiziert. Die meisten Experten empfehlen eine zeitliche Limitierung der Hypnotika-Gabe (Überblick in (7)). Nach den vom Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen (3) aufgestellten Arzneimittelrichtlinien muß der Arzt nach 8 Wochen kontinuierlicher Behandlung mit einem Hypnotikum eine begründete Stellungnahme für die Weiterverordnung des Schlafmittels abgeben. Diese restriktive Haltung ist schon durch die Risiken und Nebenwirkungen der meisten Substanzgruppen vor allem bei Langzeiteinnahme gut begründet. Ein weiteres wesentliches Argument ist jedoch das Risiko, daß durch Dauergabe eines Hypnotikums wirksamere Behandlungsmethoden verhindert werden. Die Behandlung der Insomnie mit Hypnotika ist stets symptomatisch; sie greift nicht kausal an den verursachenden oder aufrechterhaltenden Bedingungen der Schlafstörung an. Die nicht-medikamentösen Verfahren, wie sie im vorliegenden Heft an anderer Stelle dargestellt sind, sind wesentlich besser geeignet, auch langfristig zu Verbesserungen zu führen. Ein gravierendes Manko der Langzeitbehandlung der Insomnie ist es, daß sie die Motivation der Schlafgestörten reduziert, sich einer kausalen oder verhaltenstherapeutischen Behandlung zu unterziehen.

Eine zu "puristische" Haltung in dieser Frage wäre jedoch praxisfremd. Insbesondere im ambulanten Bereich gibt es immer wieder Patienten, die auf Dauer nicht ohne Hypnotikum auskommen und bei denen jeder Versuch eines Absetzens oder eines Übergangs auf nichtmedikamentöse Verfahren versagt. Typisch sind etwa ältere Patienten, die bereits seit Jahren oder Jahrzehnten ein Benzodiazepin-Hypnotikum in gleichbleibender Dosis ohne Hinweis auf Toleranzentwicklung einnehmen; in solchen Fällen wäre es medizinisch und auch ethisch fragwürdig, lediglich um des Prinzips willen ein Absetzen zu erzwingen. Es zeichnet sich unter Experten ein Konsensus ab, der eine Langzeit-Dauerbehandlung der chronischen Insomnie mit Hypnotika unter folgenden Bedingungen für gerechtfertigt hält (nach (7)):

  • Sorgfältig durchgeführte Diagnostik, resultierende Diagnose einer chronischen Insomnie ohne kausal behandelbare Grundlage
  • Mehrere (mindestens zwei) erfolglose Versuche des Absetzens und Einleitens alternativer (nicht-pharmakologischer) Behandlungsverfahren
  • Hoher Leidensdruck und gravierende Beeinträchtigung der Tagesbefindlichkeit
  • Keine Hinweise auf Toleranzentwicklung, keine Dosissteigerung in der Vorgeschichte

Diese Punkte lassen sich in der einfachen Regel zusammenfassen, die analog auch für andere Bereiche ärztlichen Handelns gilt: die Langzeit-Dauerbehandlung mit Hypnotika ist gerechtfertigt, wenn das Absetzen des Schlafmittels dem Patienten mehr Schaden als Nutzen bringen würde ("nil nocere").

Prinzipien für die Auswahl eines Hypnotikums

Jede Stoffgruppe, jede als Hypnotikum eingesetzte Substanz hat ihre eigenen Wirkcharakteristika, vor allem aber auch spezifische Risiken und Nebenwirkungen. Für die Auswahl eine Hypnotikums bei gegebener Indikation für die pharmakologische Behandlung einer Insomnie (siehe vorangehenden Abschnitt) gibt es einige allgemeine Regeln. Folgende Gesichtspunkte sollten bei der individuellen Auswahl eines Schlafmittels beachtet werden.

  • Schweregrad der Schlafstörung. Bei leichten Schlafstörungen, die nicht mit einer Beeinträchtigung der Tagesbefindlichkeit einhergehen, sollte initial - falls überhaupt ein Hypnotikum indiziert ist - ein Mittel mit möglichst geringem Risiko- und Nebenwirkungspotential gewählt werden, etwa ein Phytopharmakon. Bei unzureichender Wirkung sollte allerdings auf ein stärker wirksames Medikament umgesetzt werden
  • Art der Schlafstörung. Stehen Einschlafstörungen im Vordergrund, so sind Präparate mit kurzer Wirkdauer zu bevorzugen, beispielsweise die Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten Zopiclone, Zolpidem oder Triazolam. In zweiter Linie kommen bei dieser Indikation die Antihistaminika oder Chloralhydrat in Frage; auch Äthanol ist aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit eher als einschlafförderndes Hypnotikum anzusehen und wird von vielen Patienten im Rahmen der Selbstmedikation auch so eingesetzt, was gelegentlich nach sorgfältiger Abwägung auch ärztlich toleriert werden kann. Falls zusätzlich oder ausschließlich Durchschlafstörungen bestehen, müssen Präparate mit mittellanger Wirksamkeit eingesetzt werden. Hier sind die Benzodiazepine mit mittellanger Halbwertszeit geeignet; Mittel zweiter Wahl stellen hier (aufgrund des insgesamt ungünstigeren Nebenwirkungs-und Risikoprofils) die sedierenden Antidepressiva und Neuroleptika dar.
  • Körperliche Vor- und Begleiterkrankungen. Im Vergleich zu den Benzodiazepinrezeptor-Agonisten haben sedierende Antidepressiva und Neuroleptika eine relativ längere Liste an Kontraindikationen, was ihren Einsatz bei Patienten mit körperlicher Komorbidität (z.B. bei multimorbiden älteren Patienten) einschränkt. Das gilt besonders für die meisten hier in Frage kommenden Antidepressiva, die aufgrund ihrer ausgeprägten anticholinergen Eigenschaften bei einer Reihe von Erkrankungen kontraindiziert sind (z.B. Glaukom, Prostatahypertrophie, kardiovaskuläre Erkrankungen). Für sedierende Neuroleptika gibt es vergleichsweise weniger strikte Kontraindikationen.
  • Psychiatrische Vor- und Begleiterkrankungen
  • Suchtanamnese: Patienten mit Suchtanamnese (Alkohol, Medikamente oder Drogen) sollten keine Hypnotika mit Abhängigkeitspotential erhalten. Auch die neueren Benzodiazepinrezeptor-Agonisten Zopiclone und Zolpidem sind, trotz relativ geringeren Suchtrisikos, hier kontraindiziert. Bei diesen Patienten wird die Risikoabwägung zur Wahl eines Antidepressivums oder Neuroleptikums führen, falls nicht auch bezüglich dieser Stoffgruppen Kontraindikationen vorliegen. Als weitere Alternativen kommen Antihistaminika und Phytopharmaka in Frage.
  • Affektive Störungen: Bei affektiven Störungen ist die alleinige Gabe eines Hypnotikums in der Regel nicht ausreichend. Ausgeprägte depressive Syndrome erfordern die Gabe eines Antidepressivums, Manien die einer antimanisch wirksamen Substanz. In beiden Fällen kann adjuvant ein Hypnotikum verabreicht werden. Bei Depressionen mit starker Insomnie genügt oft die Monotherapie mit einem sedierenden Antidepressivum; die hypnotische Eigenwirkung der Substanz wird dann optimal ausgenutzt, wenn die Hauptdosis zur Nacht verabreicht wird. Falls doch eine adjuvante Hypnotikabehandlung erforderlich ist, stellen Benzodiazepinrezeptor-Agonisten hier Mittel der Wahl dar; gerade bei phasenhaft verlaufenden Depressionen ist das Risiko der Entwicklung einer Abhängigkeit durch Gabe einer solchen Substanz ausschließlich während der depressiven Phase eher gering. Besonders wichtig ist die Hypnotika-Gabe bei schwer gequälten, suizidalen Patienten; hier sollte mit einer wirksamen Schlafmitelbehandlung nicht gezögert werden und keine initialen Versuche mit zu schwachwirksamen Substanzen gemacht werden. Vor allem bei ambulanter Behandlung ist in diesen Fällen die geringe Toxizität der Benzodiazepinrezeptor-Agonisten von Bedeutung; im Gegensatz etwa zu Antidepressiva führen auch relativ hohe Dosen dieser Substanzen, die in suizidaler Absicht eingenommen werden, in der Regel nicht zum Tode.
  • Angststörungen sowie andere psychische Störungen mit Angst und Unruhe am Tage: Im Falle einer Insomnie, die mit Angst oder Unruhe am Tage einhergeht, kann es indiziert sein, für einen begrenzten Zeitraum ein Hypnotikum mit längerer Wirksamkeit zu geben, um den sonst unerwünschten "Überhangeffekt" therapeutisch auszunutzen. In solchen Ausnahmefällen können auch solche Benzodiazepine indiziert sein, die in der Regel nicht als Hypnotika eingesetzt werden und in Tabe.2 aus diesem Grunde nicht aufgeführt sind (z.B.Diazepam).
  • Komedikation: Manche der als Hypnotika eingesetzten Substanzen können mit anderen Medikamenten interagieren, oft im Sinne einer Wirkungsverstärkung. In solchen Fällen sind u.U. Anpassungen der Dosis oder Auswahl eines anderen Präparates erforderlich.
  • Alter des Patienten: Durch Veränderung des Metabolismus kommt es im höheren Lebensalter zu einer Verlängerung der Halbwertszeit vieler Medikamente; außerdem ist die Inzidenz von Nebenwirkungen häufiger, das Nebenwirkungsspektrum breiter. Dies schränkt vor allem die Anwendung der sonst recht gut verträglichen Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten ein. Es können paradoxe Effekte wie Vigilanzsteigerung und Verwirrtheitszustände auftreten. Die muskelrelaxierende Wirkung kann zu Stürzen beim nächtlichen Aufstehen führen. Auch die atemdepressive Wirkung dieser Substanzen kann hier deutlicher zum Tragen kommen. Eingeschränkt ist auch der Einsatzbereich stark cholinerger Substanzen, d.h. vor allem der sedierenden Antidepressiva und einiger Neuroleptika. Speziell bei alten Patienten erfordert die Auswahl des Hypnotikums eine sehr sorgfältige Risikoabwägung, unter Berücksichtigung der Komorbidität, der möglichen Interaktionen mit weiteren gleichzeitig eingenommenen Medikamenten und der individuellen, nicht immer vorhersagbaren Verträglichkeit. Generell sollte eine geringere Anfangsdosis gewählt werden als bei Patienten in jüngerem und mittlerem Lebensalter.

Diese Regeln sind nur als Hilfestellung für die Auswahl eines geeigneten Präparates zu verstehen; die definitive Entscheidung muß immer individuell erfolgen. Wie auch in anderen Bereichen der Pharmakotherapie lassen sich Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Substanz im individuellen Fall nicht immer vorhersagen. Erhebliche internidividuelle Unterschiede bestehen auch bezüglich der wirksamen und tolerierten Dosisbereiche der einzelnen Substanzen. Im Falle einer ungenügenden Wirkung oder des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen ist es oft sinnvoll, zunächst eine Dosisanpassung vorzunehmen, bevor auf ein anderes Präparat der gleichen oder einer anderen Substanzklasse umgesetzt wird.

Prinzipien für die Durchführung einer Hypnotika-Behandlung

Eine Expertengruppe der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) hat vor kurzem Empfehlungen zur Durchführung einer Hypnotika-Behandlung aufgestellt (4), die in ihren Grundzügen hier kurz wiedergegeben seien. Zum Teil wurden die hier erwähnten Regeln bereits in den vorangehenden Abschnitten angesprochen.

  • Die Indikation zur Schlafmittelbehandlung wird ausschließlich vom Arzt gestellt, ebenso die Art des Hypnotikums, die Zeit der Einnahme und die Dauer der Behandlung. Sämtliche Modalitäten der Behandlung sind sehr präzise mit dem Patienten zu besprechen. Es sollte die niedrigst mögliche Dosis gewählt werden; Dosisanpassungen dürfen nur vom Arzt vorgenommen werden.
  • Anzustreben ist eine nicht-tägliche, d.h. intermittierende Einnahme des Hypnotikums. Wenn eine tägliche Medikation unumgänglich ist, sollte die Einnahmedauer möglichst zwei, im Höchstfall vier Wochen nicht überschreiten.
  • Nach vier Wochen täglicher, unergiebiger Behandlung sollte eine Überweisung an einen Arzt mit schlafmedizinischer Erfahrung erfolgen; nach 3 Monaten erfolgloser Therapie sollte in ein Schlafmedizinisches Zentrum mit Schlaflabor überwiesen werden.
  • Nach längerdauernder kontinuierlicher Einnahme muß das Absetzen ausschleichend und unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, zur Vermeidung von Entzugssymptomen und einer Absetz-Insomnie.
  • Verhaltensregeln für den Patienten: Nach Einnahme des Hypnotikums sollte eine ausreichend lange Ruhepause gewährleistet sein. Alkoholgenuß ist während einer Schlafmittelbehandlung zu unterlassen. Der Patient sollte das ihm verordnete Schlafmittel nicht an an andere Personen weitergeben oder mit diesen ein Hypnotikum austauschen.

Die Beendigung einer Hypnotika-Behandlung

Wie bereits erwähnt, herrscht unter Experten weitgehend Konsensus, daß eine Behandlung mit Schlafmitteln zeitlich befristet sein sollte; nach den erwähnten aktuellen Empfehlungen der DGSM-Experten sollte dieser Zeitraum vier Wochen nicht überschreiten. Die Beendigung der Behandlung stellt eine kritische Phase dar; es kann zum Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik oder gar zu Rebound-Phänomenen kommen. Mißlingt die planmäßige Beendigung, können an diesem Punkt die "Weichen" gestellt werden für eine Hypnotika-Langzeiteinnahme mit all ihren Risiken, aber auch für eine Chronifizierung der anfangs möglicherweise rein situativ bedingten, transienten Insomnie. Folgende Prinzipien sollten bei der Beendigung einer Behandlung mit Schlafmitteln beachtet werden.

  • Jede Hypnotikabehandlung sollte, ungeachtet der verabreichten Substanz, prinzipiell schrittweise-ausschleichend beendet werden. War die Einnahmedauer kurz, d.h. im Größenordnungsbereich der oben erwähnten Empfehlungen, ist das Ausschleichen in aller Regel problemlos und ohne zusätzliche Maßnahmen innerhalb weniger Tage möglich. Falls eine situativ/reaktiv bedingte Insomnie vorgelegen hatte, werden außerdem die auslösenden Bedingungen für die Schlafstörung zu diesem Zeitpunkt oft bereits entfallen sein. Auf das vor allem nach Einnahme von Benzodiazepinrezeptor-Agonisten mögliche Auftreten einer Rebound-Insomnie für eine oder zwei Nächte sollte man den Patienten vorbereiten und ihn über die Harmlosigkeit und die vorübergehende Natur dieses Phänomens aufklären.
  • Nach längerer Einnahmedauer (mehrere Wochen, Monate oder gar Jahre) ist eine längere Phase des Ausschleichens erforderlich. Präzisere Empfehlungen liegen hier nur für den Fall einer längerdauernden Einnahme von Benzodiazepinrezeptor-Agonisten (Benzodiazepinen, Cyclopyrrolonen, Imidazopyridinen) vor. Die Zeit des Ausschleichens sollte etwa 10% der Einnahmezeit betragen. Rein technisch kann das Reduzieren der Medikation über das stufenweise Teilen der Tabletten erfolgen; falls dies nicht möglich ist, kann auch auf eine Äquivalenzdosis eines in Tropfenform verabreichbaren Benzodiazepins (z.B.Diazepam) übergegangen werden. Bei Beschwerden (Insomnie, leichte Entzugssymptome) können überbrückend sedierende Antidepressiva, Neuroleptika oder Carbamazepin gegeben werden. Bei Abhängigkeit von hohen Dosen oder beim Auftreten schwerer Entzugssymptome sollte das Absetzen unter stationären Bedingungen durchgeführt werden.

Literatur

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Zusammenfassung

Zur medikamentösen Behandlung der Insomnie stehen neben den Benzodiazepinrezeptor-Agonisten, die im allgemeinen als Mittel der ersten Wahl anzusehen sind, weitere Stoffe zur Verfügung, beispielsweise sedierende Antidepressiva oder Neuroleptika. Für die Auswahl eines geeigneten Hypnotikums spielen viele Faktoren eine Rolle: Schweregrad und Art der Schlafstörung, Komorbidität und Lebensalter. Über die Indikation zur Hypnotikabehandlung gibt es weitgehend einen Konsensus unter den Fachleuten; allgemein wird eine Beschränkung der Behandlungsdauer auf wenige Wochen empfohlen. Nur in Ausnahmefällen ist eine Langzeit-Dauerbehandlung indiziert. Es gibt einige klare Regeln zur Durchführung und Beendigung einer Hypnotikabehandlung. Vor allem nach längerem Gebrauch von Benzodiazepinrezeptor-Agonisten ist ein langsames Ausschleichen und gebenenenfalls die vorübergehende Gabe anderer sedierender Substanzen erforderlich.

(Michael H.Wiegand)